Os efeitos tridimensionais serão os principais responsáveis pela criação da atmosfera de terror. Esqueça objetos saltando na tela ou sendo atirados em direção ao jogador. A ideia aqui é explorar cada canto do cenário e caminhar cautelosamente, pois nunca se sabe o que pode estar esperando na próxima esquina. A Capcom também incluiu uma visão em primeira pessoa e a capacidade de atirar enquanto se anda, facilitando os combates.

O game se passa no período entre Resident Evil 4 e Resident Evil 5, e mostrará uma das primeiras missões da B.S.A.A., o recém-formado time de elite que tem como missão investigar e acabar com as armas biológicas que se espalham cada vez mais pelo planeta. Chris e Jill, personagens queridos e protagonistas do primeiro game da série, estão de volta.